FIP KLINISCHER STUDIENBERICHT (Teil I): Bericht nach 30 Tagen oraler Behandlung.

1. ZIELE

Das Ziel dieses klinischen Studienberichts ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von GS441524-basierten oralen Kapseln von CURE FIP™ für die Behandlung von Katzen mit verschiedenen Arten von natürlich erworbener feliner infektiöser Peritonitis (FIP) zu untersuchen. Die orale Behandlung ist eine wünschenswerte Behandlungsoption für Katzen, die Schwierigkeiten mit subkutanen Injektionen haben.

2. EINFÜHRUNG

Das Nukleosid-Analogon GS-441524 wurde vor einigen Jahren von einem Forscherteam der University of California, Davis, als wirksames antivirales Medikament für die infektiöse Katzenperitonitis etabliert. Seitdem wurden weltweit Zehntausende von Katzen mit der Injektionsform von GS-441524 gerettet. Es gibt jedoch einige inhärente Mängel, die mit Injektionen verbunden sind, einschließlich schwerer Hautirritationen, Abneigung gegen Injektionen und Schwierigkeiten, Injektionen im letzten Teil der Behandlung zu verabreichen, wenn Katzen die Kraft erlangen, sich zu wehren. Die Schaffung einer oralen Form der Behandlung von infektiöser Katzenperitonitis versucht, diese inhärenten Mängel zu überwinden und bietet Tierärzten und Katzenbesitzern eine bequemere Möglichkeit, GS-441524 täglich an mit infektiöser Katzenperitonitis infizierten Katzen zu verabreichen.

Die Ziele der Entwicklung oraler GS-441524-Kapseln sind:

1. Entwicklung einer einfach zu verabreichenden oralen Behandlung, die Katzenbesitzer ohne die Hilfe eines Tierarztes anwenden können.

2. Um eine ähnliche therapeutische Leistung wie GS-441524-Injektionen zu erzielen.

3. Um die Wahrscheinlichkeit von Rückfällen zu verringern, die traditionell mit oralen GS-441524-Behandlungen anderer Marken verbunden sind.

43 FIP-infizierte Katzen nahmen an unserer klinischen Studie teil. Bei allen Katzen wird FIP von Tierärzten klinisch diagnostiziert.

Unser Ziel war es, die natürlichen Bedingungen zu reproduzieren, unter denen orale Kapseln von Katzenbesitzern während einer FIP-Behandlung verwendet werden können. Daher wurden die klinischen Studien zu Hause durchgeführt und täglich von Katzenbesitzern anstelle von Tierärzten durchgeführt.

Alle oralen Formen von GS441524, die derzeit auf dem Markt verkauft werden, liegen in komprimierten Pulvertabletten vor. Wir haben aus einigen Gründen Kapseln zum Einnehmen den Tabletten vorgezogen. Kapseln sind einfach zu verabreichen, da sie geruchs- und geschmacksneutral sind. Kapseln verursachen weniger Magen-Darm-Reizungen. Und vor allem: Sollte es schwierig sein, die Kapseln in das Maul der Katze einzuführen, können Katzenbesitzer die Kapseln öffnen und den Inhalt mit Katzenfutter oder Snacks mischen.

Katzenbesitzer, die an unserer Studie teilnahmen, verabreichten die oralen Kapseln mit 3 möglichen Methoden:

1. Setzen Sie die Kapseln direkt in den hinteren Teil des Mundes ein.

2. Mischen Sie die Kapseln während der Fütterungssitzungen mit feuchten Katzenleckerlis oder feuchtem Katzenfutter.

3. Trennen Sie die Gelkapseln und gießen Sie den Inhalt über das Katzenfutter.

3. METHODIK

Die Studie begann mit 43 FIPV-infizierten Katzen im Alter von 5 bis 96 Monaten. Bei allen Katzen in der Studie wurde eine von zwei Formen von FIP diagnostiziert: nicht überschwänglich (trocken), überschwänglich (nass), wobei 5 Teilnehmer Augen- oder neurologische Symptome zeigten. Diese Teilnehmer werden in zwei Phasen der oralen Behandlung eingeteilt. Die Dauer jeder Phase beträgt 30 Tage. Dieser Bericht wird die Ergebnisse aller 43 Katzen nach Abschluss der ersten 30 Tage der oralen Behandlung zusammenfassen. Es gibt 13 Katzen, die nach Abschluss unserer 30-tägigen oralen Behandlung keine klinischen Anzeichen von FIP zeigten. Diesen Katzen wurden Bluttests abgenommen und sie wurden beobachtet, nachdem die Ergebnisse der Bluttests zeigten, dass die Parameter innerhalb normaler Bereiche liegen. Wir werden uns zunächst auf die Daten von 13 Katzen konzentrieren, dann auf die 25 Katzen, die nach 30 Behandlungstagen immer noch klinische Symptome von FIP zeigten, und dann mit weiteren 30 Behandlungstagen fortfahren. Ein Bericht über die zweite 30-tägige Phase der Studie wird aktualisiert, sobald sie die 60-tägige orale Behandlung abgeschlossen haben und ihre Bluttestberichte abgeschlossen sind. Mehrere Katzen, die an unserer Studie teilnahmen, waren Teilzeitkatzen im Freien. Von diesen Katzen erholten sich 2 der 43 Katzen innerhalb der 30-tägigen Behandlung ausreichend, um eine Rückkehr zu normalen Aussetzungen im Freien zu rechtfertigen. Ihre Besitzer berichteten, dass sie vermisst wurden und nie zurückgekehrt sind. Wir erhielten bis zum Datum ihres Verschwindens tägliche Updates von ihrem Besitzer. Ihre Informationen werden auch in diesem Bericht präsentiert, werden aber Bluttestberichte nach dem ersten ausschließen

Tabelle 1 klassifiziert die Rassen der teilnehmenden Katzen. Die Behandlung wurde in verschiedenen Dosierungen entsprechend dem Gewicht der Katzen verabreicht. Alle Katzen mussten vor der Behandlung einen Bluttest durchführen. Katzen, die nicht in der Lage waren, sich selbst zu ernähren, mussten 2 Wochen lang GS-441524-Injektionen absolvieren oder bis sie in der Lage waren, normal zu essen und Kot abzusetzen, bevor sie an der klinischen Studie teilnahmen. Alle Katzen wurden angewiesen, nach 30 Behandlungstagen einen Bluttest durchzuführen, um Veränderungen der wichtigsten Bluttestmarker zu messen.

Das Körpergewicht wurde als einziger bestimmender Faktor für die orale Behandlungsdosis gewählt. Die Art der FIP und die Symptome waren für die Zwecke dieser klinischen Studie nicht bestimmende Faktoren.

Code	Breed	Age	Type of FIP
COT001	Domestic Shorthair	2	Wet
COT002	Domestic Shorthair	0.3	Wet
COT003	Domestic Shorthair	0.75	Dry
COT004	Domestic Shorthair	0.75	Wet
COT005	Domestic Shorthair	18	Wet
​COT006	Domestic Shorthair	8	Dry
COT007	Domestic Longhair	1	Dry
​COT008	Tabby	6	Wet
COT009	​Tabby	1	Dry
COT010	British Shorthair	3	Wet
COT011	Domestic Shorthair	1	Wet
COT012	Domestic Shorthair	0.5	Wet
COT013	Domestic Shorthair	1	Dry
COT014	Munchkin	3	Wet
​COT015	Domestic Longhair	1.5	Neurological
COT016	Domestic Longhair	9	Dry
COT017	Domestic Shorthair	7	Wet
COT018	Domestic Shorthair	1.5	Wet
COT019	British Shorthair	3	Wet
COT020	Domestic Shorthair	3	Wet
COT022	Domestic Shorthair	0.9	Wet
COT023	Domestic Shorthair	5	Dry
COT024	Domestic Longhair	2	Wet
COT025	British Shorthair	2	Dry

COT026	British Shorthair	0.6	Wet
COT027	Domestic Shorthair	2	Wet
COT028	Domestic Shorthair	0.9	Dry
COT029	Domestic Shorthair	10	Wet
COT030	Domestic Shorthair	0.6	Dry
COT031	Siberian	2	Dry
COT032	Tabby	7	Neurological
COT033	Domestic Longhair	4	Wet
COT034	Domestic Shorthair	6	Dry
COT035	Persian	3	Neurological
COT036	Domestic Shorthair	1	Dry
COT037	Domestic Shorthair	7	Dry
COT038	Domestic Shorthair	5	Wet
COT039	Domestic Shorthair	7	Wet
COT040	Domestic Shorthair	3	Wet
COT041	Domestic Shorthair	1	Dry
COT042	Domestic Shorthair	2.5	Ocular
COT043	Domestic Shorthair	3	Wet
COT044	Domestic Shorthair	2	Dry

TABELLE 1 zeigt Rassekatzen, die an dieser klinischen Studie teilgenommen haben

4. ERGEBNIS & DISKUSSION

4.1 BEHANDLUNGSERGEBNIS

Nach 30 Tagen beendeten 13 Katzen die Behandlung erfolgreich. 25 Katzen setzten die orale Behandlung weitere 30 Tage fort. 2 Katzen wurden vermisst, nachdem sie im Freien herumlaufen durften. 3 Katzenbesitzer haben trotz wiederholter Versuche, sie zu kontaktieren, die Aktualisierung des täglichen Fortschrittsprotokolls eingestellt und die Kommunikation mit uns eingestellt. In diesem Bericht werden wir die Daten der 43 Katzen nach den ersten 30 Behandlungstagen darstellen.

Tabelle 2 zeigt die anfänglichen Globulin- und Albumin/Globulin-Messwerte in Spalte 2 und 3 und nach 30 Tagen die Globulin- und Albumin/Globulin-Messwerte der 13 Katzen, die die orale klinische Studie nach 30 Tagen oraler Behandlung erfolgreich beendeten.

​Cat Code	​Globulin Reading (pre-treatment)	A/G Ratio (pre-treatment)	Globulin Reading After 30 Day	A/G Ratio After 30 Days
COT002	5.2	0.60	4.7	0.70
COT005	4.3	0.60	4.5	0.60
COT006	6.8	0.40	4.5	0.60
COT013	3.3	​1.24	3.5	0.90
COT020	7.9	0.29	4.5	0.73
COT022	7.2	0.40	5.9	0.5
COT024	5.1	0.50	4.4	0.70
COT025	7.8	0.30	No Data	No Data
COT026	4.7	0.50	4.1	0.80
COT027	5.3	0.50	4.3	0.70
COT030	7.4	0.26	4.7	0.55
COT031	5.1	0.50	4.4	0.70
COT041	3.9	0.60	3.7	1.0

TABELLE 2 zeigt das Ablesen von Globulin und A/G-Verhältnis in klinischen Studien

*Der Besitzer von COT025 gab finanzielle Einschränkungen als Grund dafür an, dass er nach 30 Tagen oraler Behandlung keinen Bluttest durchgeführt hatte.

Der Normalbereich des Globulin-Messwerts liegt zwischen 2,8 g/dL und 4,8 g/dL, während der Normalwert des A/G-Verhältnisses über 0,6 liegt. Sowohl effusive (feuchte) als auch nicht effusive (trockene) Formen von FIP-infizierten Katzen zeigten einen Anstieg des A/G-Verhältnisses nach der oralen Kapselbehandlung. Das A/G-Verhältnis warnt Tierärzte vor möglichen Leber- oder Nierenproblemen. Ein Anstieg des A/G-Verhältnisses war bei der nicht-effusiven (trockenen) FIP-Katze signifikanter (75 %) als bei der effusiven (feuchten) FIP-Katze (18 %).

Globulinwerte (vor der Behandlung) vs. nach 30 Tagen

Graph 1. The globulin readings in 12 of the 13 cats improved significantly during FIP treatment. Cat’s natural immune system, responding to FIP infection, triggered antibodies production, causing the globulin readings to be high prior to our oral FIP therapy.

A/G-Verhältnis Vor der Behandlung vs. nach 30 Tagen

In Diagramm 2 zeigte das A/G-Verhältnis von 13 Katzen, die die Behandlung nach 30 Tagen beendeten, eine signifikante Verbesserung. Die erhöhten A/G-Verhältnisse weisen auf eine Verringerung der weißen Blutkörperchen im Blutsystem hin, was zeigt, dass die oralen Kapseln bei der Behandlung von FIP bei Katzen wirksam waren. Höheres Serumprotein in Verbindung mit hohem Globulin und niedrigem Albumin sowie ein niedriges A/G-Verhältnis sind häufige Anomalien während einer FIP-Infektion. Wenn diese typischen Anomalien mit der Standardsignalisierung und den klinischen Indikationen kombiniert werden, kann FIP daher mit hoher Sicherheit diagnostiziert werden.

4.2 KOMPLETTES BLUTBILD

Cat Code	White Blood Cell (Pre-treatment)	White Blood Cell After 30 Days	Lymphocytes (Pre-treatment)	Lymphocytes After 30 Days
COT002	13.4	6.10	6.30	2.90
COT005	17.3	4.30	0.90	1.10
COT006	14.4	10.82	6.50	2.80
COT013	9.3	11.60	4.10	3.20
COT020	10.9	5.64	7.80	3.58
​COT022	13.32	10.55	1.33	0.98
COT024	17.8	5.10	1.90	0.90
COT025	35.02	No Data	5.25	No Data
COT026	19.7	11.00	6.43	3.25
COT027	19.2	24.47	6.56	3.86
COT030	5.4	12.90	1.80	1.30
COT031	13.8	10.80	6.20	2.70
COT041	34.28	13.47	​8.25	1.83

​TABELLE 3 zeigt die Ablesung des Blutbildes der 13 Katzen, die die Behandlung nach 30 Tagen beendeten

Tabelle 3 zeigt die Verbesserungen von CBCs und Lymphozyten von 13 Katzen im Verlauf von 30 Tagen FIP-Behandlung. Eine leichte Abnahme und Zunahme der weißen Blutkörperchen zeigt an, dass sich die Regulierung des Blutsystems wieder normalisiert.

4.3 GEWICHTSVERÄNDERUNGEN DER 13 KATZEN, DIE DIE BEHANDLUNG IN 30 TAGEN ABGESCHLOSSEN HABEN.

Cat Code	Weight Before Treatment (Kg)	Weight After 30 Days Treatment (Kg)	Increase of Number (Kg)
COT002	1.80	2.14	0.34
COT005	1.90	2.60	0.70
COT006	2.05	2.47	0.42
COT013	2.90	3.00	0.10
COT020	3.00	3.00	0
COT022	2.7	3.2	0.5
COT024	4.10	4.40	0.30
COT025	3.3	3.4	0.10
COT026	1.96	2.6	0.64
COT027	1.05	1.80	0.75
COT030	1.80	2.31	0.51
COT031	3.50	3.95	0.45
COT041	3.10	3.40	0.30

TABELLE 4 zeigt das Gewicht der 13 Katzen, die die Behandlung nach 30 Tagen beendeten.

12 der 13 Katzen zeigten Gewichtszunahmen. Dies weist darauf hin, dass diese Katzen ihren Appetit und ihre Muskelmasse innerhalb der ersten 30 Tage der oralen Behandlung wiedererlangten (Tabelle 4). Alle 13 Katzen zeigten nach 30 Tagen normalen Appetit. Obwohl das Globulin am Ende der 30 Tage um 0,2 anstieg, nahm COT005 0,75 kg zu, mit sichtbarer Verbesserung des Appetits. Die Gewichtsmessungen wurden bei jeder Katze zu Hause unter Verwendung handelsüblicher Haushaltswaagen durchgeführt.

Gewicht vor Behandlung vs. nach 30 Tagen

4.4 BLUTERGEBNISSE VON 25 KATZEN, DIE DAS PROGRAMM NACH 30 TAGEN NICHT VERLASSEN HABEN

​Cat Code	Globulin Readings (Pre-Treatment)	Globulin Readings (After 30 Days Treatment)	A/G Ratio (Pre-Treatment)	​A/G Ratio (After 30 Days Treatment)
COT003	4.6	4.2	0.6	0.7
COT004	5.7	5.4	0.5	0.5
COT007	5.4	5.2	0.4	0.56
COT008	6.1	6.4	0.5	0.5
COT009	7.1	5.9	0.5	0.6
COT010	7.1	6.1	0.4	0.5
COT011	5.7	5.5	0.63	0.6
COT012	6.8	5.2	0.4	0.5
COT014	6.5	6.5	0.3	0.4
COT015	7	6.1	0.4	0.4
COT016	5.4	4.9	0.5	0.6
COT017	8.9	6.1	0.3	0.5
COT018	9	5.5	0.3	0.6
COT019	3.8	5.5	0.6	0.6
COT023	5.1	5.7	0.5	0.5

COT029	7.36	6.5	0.26	0.4
COT032	6.3	7.5	0.4	0.4
COT033	7.4	8.3	0.26	0.4
COT034	10.2	6.9	0.2	0.23
COT036	7.5	6.1	0.4	0.46
COT037	7.3	5.4	0.4	0.5
COT038	7.5	5.4	0.4	0.5
COT042	9	3.7	0.3	1.1
COT043	6	6.7	0.5	0.4
COT044	5.8	5.2	0.6	0.6

TABELLE 5 zeigt die Liste der Katzen, die an einer 30-tägigen Behandlung teilnehmen

(Globulin und A/G-Verhältnis)

4.5 GEWICHT VON 25 KATZEN, DIE DAS PROGRAMM NACH 30 TAGEN NICHT VERLASSEN HABEN

Cat Code	​Weight Of Cat (KG) (Pre-treatment)	Weight Of Cat (KG) (After 30 Days Treatment)
COT003	2.7	3.13
COT004	3.45	3.63
COT007	2.5	2.7
COT008	5.7	5.95
COT009	2.55	2.7
COT010	4	4.26
COT011	3.2	3.3
COT012	1.87	2.27
COT013	2.9	3.0
COT014	2.84	3.33
COT015	2.34	3.09
COT016	2.45	3.1
COT017	4.02	4.54
COT018	4.3	4.5
COT019	4.56	3.88
COT023	2.54	2.74
COT029	2.4	3.51
COT032	4.5	4.65
COT033	2.9	3.4
COT034	2.64	2.71
COT036	1.77	2.44
COT037	2.55	2.8
COT038	2.50	2.8
COT042	4.1	4.1
COT043	3.3	3.56
COT044	3.2	3.4

TABELLE 6 zeigt die Liste der Katzen, die an einer 30-tägigen Behandlung teilnehmen

(Gewicht)

Aufgrund von Faktoren, die außerhalb unserer Kontrolle liegen, konnten 5 Katzen die ersten 30 Tage der Behandlung nicht abschließen. 2 Katzen (COT001 und COT0039) waren Freigänger. Wenn die Katzen gesund genug sind, um sich zu bewegen, lässt der Besitzer die Katzen ins Freie. Seitdem sind sie verschwunden. 3 Katzenbesitzer (COT 028, COT 035 und COT 040) haben seit Beginn der Studie nicht mehr auf unsere Bitte um Aktualisierungen reagiert. Wir konnten nach wiederholten Anfragen weder tägliche Updates noch Bluttests erhalten. Wir haben diese Risiken verstanden, als wir unsere klinische Studie in der realen Welt konzipiert haben. Unser Ziel war es, reale Situationen und die Verwendung unserer Kapseln so originalgetreu wie möglich nachzubilden.

Basierend auf Tabelle 5 sank der COT003-Globulinwert und das AG-Verhältnis stieg auf 0,7, was für die Katze ein guter Wert ist, um die Behandlung abzubrechen. Der Grund, warum die Katze jedoch die nächsten 30 Tage weitermachte, war, dass COT003 zu Beginn trübe Augen hatte und die Trübung auch nach 30 Tagen oraler Behandlung bestehen blieb.

5. SCHLUSSFOLGERUNG

Die ersten Ergebnisse zeigen, dass unsere auf GS-441524 basierenden oralen Kapseln eine wirksame Behandlung gegen effusive (feuchte) und nicht effusive (trockene) feline infektiöse Peritonitis (FIP) sind. Die Ergebnisse der 13 Katzen, die die Behandlungsstudie verließen, waren hervorragend. Die verbleibenden 25 Katzen zeigten stetige Verbesserungen in Richtung vollständiger Genesung. Wir werden einen Follow-up-Bericht über die 25 Katzen nach Abschluss einer zusätzlichen 30-tägigen Behandlung veröffentlichen und nachdem ihre Katzenbesitzer eine weitere Reihe von Bluttests durchgeführt haben.

6. REFERENZEN

[1] Geoffrey Migiro, „How Many Cats Are There in the World?Philippines“, WorldAtlas.com, 7. November 2018, https://www.worldatlas.com/articles/how-many-cats-are-there-in-the -Welt .html. Zugriff am 6. November 2020.

[2] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks und Hongwei Liu, Wirksamkeit und Sicherheit des Nukleosidanalogs GS-441524 zur Behandlung von Katzen mit natürlich vorkommender infektiöser Peritonitis bei Katzen, ​J. Katzen Med. Chirurg.​ 2019; 271–281.

[3] ​ Peter J. Dickinson, Michael Bannasch, Sara M. Thomasy, Vishal D. Murthy, Karen M. Vernau, Molly Liepnieks, Elizabeth Montgomery, Kelly E. Knickelbein, Brian Murphy, Niels C. Pedersen, Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analog GS -441524 bei Katzen mit klinisch diagnostizierter neurologischer infektiöser Peritonitis, ​J. Tierarzt. Intern. Med. 2020; 1-7.

[4] "Veterinärmedizinische Fortschritte bei der Behandlung von feliner infektiöser Peritonitis (FIP) bei Katzen". Australian Veterinary Association Ltd. 19. Februar 2021.

[5] Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie M.J., Lloret A., Lutz H., et al. Feline infectious peritonitis. ABCD-Richtlinien zu Prävention und Management, Journal of Feline Medicine and Surgery, 11 (2009), S. 594-604